Circadiaanse klokken spelen een sleutelrol bij de groei van vetcellen

Overzicht: Circadiane ritmeverstoring speelt een cruciale rol bij gewichtstoename, meldt een nieuwe studie.

Bron: Weill Cornell Geneeskunde

Verstoring van de circadiane klokken die het lichaam en zijn cellen getraind houden voor de 24-uurs dag-nachtcyclus, speelt een cruciale rol bij gewichtstoename, volgens een paar onderzoeken door Weill Cornell Medicine-onderzoekers.

Een studie, gepubliceerd op 27 juni in Mobiele rapporten onthulde dat stress veroorzaakt door chronische toediening van glucocorticoïde stresshormonen en verstoring van de normale dagelijkse cyclus van afgifte een tijdelijk beschermend mechanisme bij muizen veroorzaakt.

Dit mechanisme stimuleert de groei van vetcellen en de productie van insuline, terwijl het overtollige bloedsuiker- en vetgehalte in de bloedbaan en de lever vermindert.

De tweede studie, gepubliceerd in aug. 8 in de Proceedings van de National Academies of Sciences, toont aan dat vetcelprecursoren zich ertoe verbinden vetcellen te worden tijdens de rustperiode van muizen.

De studies suggereren dat stress en andere factoren die de “klokken” van het lichaam uit het ritme brengen, kunnen bijdragen aan gewichtstoename en suggereren nieuwe behandelingsbenaderingen voor obesitas.

“Er werken veel krachten tegen een gezond metabolisme wanneer we uit het circadiane ritme zijn”, verklaarde de senior auteur van beide onderzoeken Dr. Mary Teruel, universitair hoofddocent biochemie en lid van het Gale and Ira Drukier Institute for Children’s Health bij Weill Cornell Geneeskunde. “Hoe meer we begrijpen, hoe groter de kans dat we er iets aan kunnen doen.”

In de eerste studie bootsten Dr. Teruel en collega’s de ontwrichtende effecten na die aandoeningen zoals de ziekte van Cushing of chronische stress hebben op de gebruikelijke dagelijkse fluctuaties in glucocorticoïden, een klasse van stressgerelateerde hormonen.

Om dit te doen, implanteerden ze pellets die gedurende 21 dagen met een constante snelheid glucocorticoïden afgaven onder de huid van muizen en vergeleken ze met normale muizen die normale dagelijkse schommelingen hebben. De hoeveelheid bruin en wit vet in de muizen met de glucocorticoïde pellets verdubbelde binnen 21 dagen, en het insulinegehalte in hun lichaam schoot omhoog, hoewel de muizen nog steeds hetzelfde gezonde dieet aten als de normale muizen.

“Als je de dieren op het verkeerde moment stress geeft, heeft dat een dramatisch effect”, zei Dr. Teruel. “De muizen eten niet anders, maar een grote verschuiving in de stofwisseling zorgt voor gewichtstoename.”

Verrassend genoeg leken deze metabole verstoringen een “beschermend effect” te hebben door de bloedsuikerspiegel laag te houden en te voorkomen dat vet zich ophoopt in het bloed of de lever. Toen ze de korrels verwijderden, keerden de metabolische veranderingen snel om.

“Het laat zien dat de dieren een tijdje chronische stress aankunnen”, zei ze.

In de tweede studie bevestigden Dr. Teruel en haar collega’s een rood fluorescerend eiwit aan eiwit dat de expressie van belangrijke circadiane klokgenen regelt en een geel fluorescerend eiwit aan peroxisoom proliferator geactiveerd receptor gamma (PPARG), een eiwit dat de productie van vetcellen reguleert. Ze gebruikten deze twee fluorescerende markers om de dagelijkse fluctuaties van PPARG en circadiane genexpressie in voorlopers van muizenvetcellen te volgen.

Tijdens de rustperiode van de dag ontdekten ze dat een circadiaans eiwit genaamd CCAAT-enhancer bindend eiwit alfa (CEBPA) een snelle toename van de productie van PPARG veroorzaakt. Zodra de PPARG-niveaus een bepaalde drempel bereiken, zetten de voorlopercellen zich in om vetcellen te worden, een proces dat een paar dagen duurt om te voltooien.

“De beslissing om een ​​vetcel te worden, gebeurt snel gedurende 4 uur. Het is als een schakelaar’, zei ze. “Het gebeurt alleen op een bepaald moment van de dag.”

Dr. Teruel en haar collega’s proberen nu te begrijpen waarom het verstoren van het dagelijkse ritme van glucocorticoïden tijdelijke beschermende metabole veranderingen veroorzaakt. Ze willen ook weten of langdurige stress of een vetrijk dieet deze veranderingen blijvend maakt. De resultaten van deze onderzoeken kunnen helpen bepalen hoe lang het veilig is om personen te behandelen met glucocorticoïde geneesmiddelen voor aandoeningen zoals astma.

Het onderzoek kan ook leiden tot de ontwikkeling van medicijnen die helpen bij het resetten van circadiane ritmes bij mensen met obesitas als alternatief voor meer invasieve behandelingen zoals bariatrische chirurgie. Een andere mogelijkheid zijn therapieën die zich richten op het 4-uursvenster waarin vetcelprecursoren zich ertoe verbinden vetcellen te worden om overmatige vetophoping te voorkomen.

Dr. Teruel en haar collega’s zijn ook van mening dat het essentieel is om te leren hoe de cellulaire en meesterlijke circadiane klokken van het lichaam kunnen worden gesynchroniseerd.

Zie ook

“Elke cel in ons lichaam heeft een intrinsieke celklok, net als de vetcellen, en we hebben een hoofdklok in onze hersenen, die de hormoonsecretie regelt,” zei ze. “We proberen te begrijpen hoe ze samenwerken en hoe we ze kunnen coördineren.”

Over dit onderzoeksnieuws over circadiane ritme en gewicht

Auteur: Perskantoor
Bron: Weill Cornell Geneeskunde
Contact: Persbureau – Weill Cornell Medicine
Afbeelding: De afbeelding wordt toegeschreven aan Weill Cornell Medicine

Originele onderzoek: Vrije toegang.
“De circadiane klok bemiddelt dagelijkse uitbarstingen van celdifferentiatie door periodiek celdifferentiatie te beperken” door Mary Teruel et al. PNAS

Abstract

De circadiane klok bemiddelt dagelijkse uitbarstingen van celdifferentiatie door periodiek celdifferentiatieverplichtingen te beperken

De meeste zoogdiercellen hebben een intrinsieke circadiane klok die de metabolische activiteit coördineert met de dagelijkse rust- en waakcyclus. Het is bekend dat de circadiane klok celdifferentiatie reguleert, maar hoe continue dagelijkse oscillaties van de interne klok een veel langer, meerdaags differentiatieproces kunnen regelen, is niet bekend.

Hier volgen we gelijktijdig de circadiane klok en adipocyt-differentiatieprogressie live in afzonderlijke cellen. Opvallend is dat we een barstgedrag vinden in de celpopulatie waarbij individuele preadipocyten zich ertoe verbinden om zich voornamelijk te differentiëren gedurende een 12-uurs venster elke dag, wat overeenkomt met de rusttijd. Dagelijkse gating vindt plaats omdat cellen zich onomkeerbaar verplichten om binnen een paar uur te differentiëren, wat veel sneller is dan de rustfase en het algemene meerdaagse differentiatieproces.

De dagelijkse uitbarstingen in differentiatieverplichting zijn het gevolg van een door differentiatie-stimulus aangedreven variabele en langzame toename in expressie van PPARG, de hoofdregulator van adipogenese, bedekt met circadiane boosts in PPARG-expressie aangedreven door snelle, klokgestuurde PPARG-regulatoren zoals CEBPA. Onze bevinding van dagelijkse uitbarstingen in celdifferentiatie alleen tijdens de circadiane cyclusfase die overeenkomt met de avond bij mensen, is in het algemeen relevant, aangezien de meeste differentiërende somatische cellen worden gereguleerd door de circadiane klok.

Elke dag een beperkte tijd hebben waarop differentiatie optreedt, kan therapeutische strategieën openen om tijdgebonden behandeling ten opzichte van de klok te gebruiken om weefselregeneratie te bevorderen.